Saat para penasihat Nero menangani administrasi kekaisaran, Nero mulai memanjakan hasratnya, yang menjadi semakin boros seiring berjalannya waktu. Selain itu, Nero tercatat tidak puas dengan pernikahannya dengan Octavia, dan bahwa ia mulai berselingkuh dengan mantan budaknya, Claudia Acte.
Pada tahun 55 Masehi, Agrippina berusaha untuk campur tangan atas nama Octavia. Namun, pada saat ini, Agrippina telah kehilangan pengaruhnya atas putranya. Ini sebagian karena dorongan yang diberikan Seneca kepada Nero, mendesaknya untuk melepaskan diri dari cengkeraman ibunya. Agrippina, menyadari bahwa dia akan segera kehilangan kekuasaan, memutuskan untuk memberikan dukungannya di belakang Britannicus, yang memiliki klaim atas takhta. Namun Britannicus justru meninggal lebih dulu pada tahun 55 Masehi karena diracun oleh Nero, menurut sumber-sumber kuno.
Tiga tahun kemudian, Agrippina sendiri juga dibunuh oleh Nero. Sang kaisar mencoba membunuh ibunya dengan menghancurkan kapal yang dia tumpangi. Agrippina masih selamat dan berenang ke pantai ke tempat yang aman.
Meskipun Agrippina curiga bahwa tenggelamnya kapal itu bukanlah suatu kecelakaan, dan bahwa suatu percobaan untuk hidupnya telah dilakukan, dia berpura-pura tidak tahu, dan mengirim orang yang dibebaskannya, Agermus, untuk melaporkan kepada Nero bahwa dia baik-baik saja. Nero melemparkan pedang ke tanah, menuduh Agermus mencoba membunuhnya, dan menghukumnya. Dia juga membunuh Agrippina, dan menyulap cerita bahwa ibunya telah mengirim Agermus untuk membunuhnya, tetapi menyadari bahwa pembunuhan itu gagal, dia bunuh diri.
Baca Juga: Valerianus, Kaisar Romawi yang Mati dalam Hina oleh Raja PersiaBaca Juga: Metode-Metode Pembunuhan Paling Sadis dan Brutal di Zaman Romawi Kuno
Baca Juga: Tujuh Penemuan Romawi Kuno: Inovasi yang Berguna hingga Sekarang
Burrus dan Seneca terus menjalankan kekaisaran selama empat tahun setelah kematian Agrippina. Sementara itu, Kaisar Nero bebas mengejar nafsunya. Ketika Burrus meninggal pada 62 Masehi dan Seneca pensiun, mereka digantikan oleh Gaius Ofonius Tigellinus, favorit Nero. Pada tahun yang sama, kaisar menceraikan Octavia, dan menikahi Poppae Sabina, yang telah menjadi nyonya favorit Nero.
Segera setelah promosi Tigellinus, serangkaian undang-undang pengkhianatan diperkenalkan, banyak hukuman mati dilakukan, dan dua dari beberapa kerabat Nero yang masih hidup dieksekusi.
Pada Juli 64 M, terjadi Kebakaran Besar Roma, yang meluluhlantahkan kota itu. Kejadian inilah yang memunculkan legenda bahwa "Nero bermain-main saat Roma terbakar," yang awalnya hanya rumor. Faktanya, Nero bahkan tidak berada di Roma ketika kebakaran terjadi, tetapi berada di Antium, dan dia berkontribusi pada upaya pemberian bantuan.
Setelah kebakaran, Kaisar Nero mengambil kesempatan untuk membangun Rumah Emas, sebuah istana baru, yang jika selesai, akan menutupi sepertiga kota. Karena proyek ambisius inilah desas-desus lain menyebar, menuduh Nero sengaja menyalakan api, sehingga dia bisa membangun Rumah Emasnya.
Di sisi lain, Tacitus melaporkan bahwa pembangunan kembali kota lainnya oleh Nero mempertimbangkan langkah-langkah yang akan mencegah kebakaran seperti itu terjadi di masa mendatang. Misalnya, distrik-distrik akan dibangun "dalam garis-garis jalan yang terukur, dengan jalan raya yang lebar, gedung-gedung dengan ketinggian terbatas, dan ruang terbuka, sementara barisan tiang ditambahkan sebagai perlindungan di bagian depan blok-blok petak." Langkah-langkah lain termasuk menyediakan pasokan air "untuk keperluan umum dalam jumlah yang lebih besar dan di lebih banyak titik," dan "peralatan untuk memeriksa api harus disimpan oleh semua orang di tempat terbuka."
Baca Juga: Perjuangan Ukraina sejak Uni Soviet Runtuh hingga Kini Digempur Rusia
Sementara banyak yang menyalahkan Nero karena memicu kebakaran, sang kaisar berhasil menemukan kambing hitam atas bencana tersebut dengan menyalahkan orang-orang Kristen yang diyakini terlibat dalam berbagai perbuatan jahat. Menurut Tacitus, "sejumlah besar (orang Kristen) dihukum, bukan karena pembakaran tetapi karena kebencian terhadap umat manusia," dan bahwa "mereka ditutupi dengan kulit binatang buas dan dicabik sampai mati oleh anjing; atau mereka diikat pada salib, dan, ketika (eksekusi) siang hari gagal, mereka dibakar untuk dijadikan pelita pada malam hari."
Dengan menyalahkan orang-orang Kristen atas kebakaran tersebut, Nero dikatakan telah secara tidak sengaja memprakarsai kebijakan menganiaya orang-orang Kristen, yang kemudian akan dikejar oleh kaisar Romawi lainnya. Akibatnya, Nero diidentifikasi sebagai anti-Kristus.
Pada tahun berikutnya, upaya pembunuhan kaisar, Konspirasi Pisonian, dilakukan. Plot, bagaimanapun, ditemukan, dan banyak dari konspirator, termasuk Seneca, terpaksa bunuh diri. Jelas bahwa Kaisar Nero dengan cepat kehilangan popularitasnya di kalangan elit.
Pada tahun 68 Masehi, terjadi pemberontakan di Galia yang dipimpin oleh gubernurnya, Gaius Julius Vindex. Nero tidak menangani pemberontakan dengan tegas, dan segera menyebar ke bagian lain kekaisaran. Servius Sulpicius Galba, gubernur Hispania, diangkat menjadi kaisar oleh legiun, dan dia menyatakan dirinya sebagai wakil Senat dan rakyat Romawi. Nero ditinggalkan oleh Praetoian Guard, dan sang kaisar mencoba melarikan diri.
Namun, ketika dia mengetahui bahwa Senat telah memerintahkan penangkapan dan eksekusinya, Nero memilih untuk bunuh diri dengan menusuk tenggorokannya dengan belati. Nero mengakhiri hidupnya pada tanggal 9 Juni 68 Masehi.