Hiu mulut besar bukannya tak menghadapi ancaman sama sekali. IUCN mencatat bahwa ada banyak penangkapan tak disengaja yang dilaporkan oleh para nelayan, terutama di Asia Tenggara.
Para ahli konservasi menyatakan bahwa tangkapan sampingan—satwa non-target—atau disebut juga (bycatch) bisa menjadi masalah yang dapat mengancam kelestarian hiu jika tak diawasi secara ketat.
Baru-baru ini seekor hiu mulut besar tertangkap di lepas pantai Jepang. Hewan itu diangkat ke dalam kapal nelayan sebagai tangkapan sampingan. Hiu itu segera dilepaskan dan kemudian ditemukan tewas di dasar laut. Para ilmuwan meyakini hiu tersebut tewas karena masalah kesehatan terkait stres.