Baca Juga: 'Petisi Api', Upaya Masyarakat Meminta Keadilan Era Kekaisaran Ottoman
Pemerintahan Sultan Mustafa ini bersifat sementara. Dia bersikeras untuk menjauh dari istana kecuali dia bertemu dengan Sultan Osman II; tapi dia tidak bisa membuat mereka mendengarkan. Setelah pembunuhan Sultan Osman II, pemerintahannya berlanjut, berlangsung lebih lama dari yang pertama.
Pasca tragedi Sultan Osman II, kondisi mental Sultan Mustafa benar-benar merosot. Dikabarkan bahwa dia berkeliaran di aula istana, mengetuk setiap pintu, dan berteriak, "Osman, datang dan selamatkan aku dari beban besar ini."
Wazir Agung Kemankeş Mustafa Pasha yang baru percaya bahwa satu-satunya cara untuk menyelamatkan negara adalah menemukan sultan yang cerdik dan dengan demikian memutuskan untuk menurunkan sultan. Dia mencapai kesepakatan dengan para tokoh ulama.
Setelah pemerintahannya yang kedua, yang berlangsung selama satu tahun, tiga bulan, dan 21 hari, pada 10 September 1623, Sultan Mustafa I dikirim ke kamarnya di Istana Topkapi. Putra Sultan Ahmed, Şehzade Murad – Sultan Murad IV – dinobatkan.
Sultan Mustafa I meninggal pada 20 Januari 1629, 15 tahun setelah pencopotannya yang kedua. Dia dimakamkan di tempat pembaptisan tua di halaman Hagia Sophia.