Selain itu, prajurit Inca sangat bergantung pada perwira mereka. Jika orang-orang mencolok ini gugur dalam pertempuran, seluruh pasukan dapat dengan cepat runtuh karena panik dan mundur.
Faktor-faktor ini dan persenjataan yang lebih unggul dari penjajah Eropa, membuat suku Inca mempunyai peluang yang sangat kecil untuk mempertahankan kerajaan besar yang sudah sulit untuk dikelola.
Suku Inca dengan cepat belajar melawan dan menghadapi kavaleri, misalnya dengan membanjiri daerah yang diserang atau bertempur di medan yang berat. Namun tombak, pengumban, dan pentungan mereka tidak dapat menandingi peluru, busur panah, pedang, dan baju besi baja.
Orang-orang penjajah Spanyol juga memiliki hampir separuh populasi kekaisaran lama yang berjuang untuk mereka ketika persaingan dan faksi lama muncul kembali.
Namun demikian, penjajah Spanyol segera menyadari bahwa kekaisaran Inca sangat luas. Sebaran geografis tersebut menimbulkan kesulitan yang melekat dalam komunikasi dan kontrol.
Bahkan jika pendahulu mereka telah membangun sistem jalan yang sangat baik. Itu berarti bahwa mereka menghadapi masalah pengelolaan yang sama seperti suku Inca.
Pemberontakan dan pembelotan menyebar ke mana-mana, dan bahkan Manco Inca memberontak dan membentuk pasukannya sendiri untuk mencoba memenangkan kekuasaan nyata bagi dirinya sendiri.
Cuzco dan benteng baru Spanyol di Cuidad de Los Reyes (Lima) dikepung oleh dua pasukan besar Inca, tetapi Spanyol bertahan sampai para penyerang harus mundur.
Tentara Inca sebagian besar terdiri dari petani, dan mereka tidak dapat meninggalkan hasil panen mereka tanpa membuat komunitas mereka kelaparan.
Pengepungan kembali dilakukan pada tahun berikutnya, namun sekali lagi Spanyol melakukan perlawanan, dan ketika mereka membunuh para pemimpin militer dalam serangan yang sengaja ditargetkan, perlawanan terhadap orde baru pun surut.
Manco Inca terpaksa mengungsi ke selatan di mana dia mendirikan daerah kantong Inca di Vilcabamba. Dia dan penerusnya akan bertahan selama empat dekade berikutnya.
Akhirnya, pada tahun 1572 M, pasukan Spanyol yang dipimpin oleh Raja Muda Toledo menangkap raja Inca Thupa Amaru, membawanya kembali ke Cuzco, dan mengeksekusinya.
Penguasa suku Inca terakhir telah tiada dan bersamanya tidak ada lagi harapan untuk memulihkan Kekaisaran Inca yang dahulu besar.