Dia mengumumkan dalam sebuah dekrit kepada semua negara Kristen pada tanggal 22 November 1494 bahwa invasinya ke Italia merupakan langkah pertama untuk mengusir Turki dan membebaskan tempat-tempat suci.
Namun, koalisi negara-negara Kristen pada saat yang sama bersekutu melawan Charles, yang terpaksa kembali ke Prancis.
Pemberontakan Yunani pada abad ke-16 dan Pertempuran Nafpaktos
Dari tahun 1522 hingga 1533, terjadi beberapa pemberontakan kecil bersenjata di berbagai wilayah Yunani, semuanya mengakibatkan pembantaian kejam terhadap para pemberontak.
Di Rhodes, Metropolitan Efthymios dan seluruh pendeta serta administrator lokal dibantai.
Di Moreas (Peloponnese), para ksatria Malta yang bergabung dengan pemberontakan di Methoni, melarikan diri ketika mereka melihat pasukan Ottoman tiba, meninggalkan Yunani pada nasib mereka.
Pemberontakan di Epirus pada tahun 1565, yang mengakibatkan orang Turki menculik anak-anak untuk dijadikan tentara Ottoman, berakhir dengan kekalahan berdarah.
Pada bulan Oktober 1571, terbentuk Liga Suci. Ini merupakan sebuah koalisi kekuatan Katolik, termasuk Spanyol dan Venesia diorganisir oleh Paus Pius V, yang memberikan pukulan telak terhadap Ottoman.
Armada Liga Suci bertemu dengan kapal-kapal Ottoman yang meninggalkan pangkalan angkatan laut Nafpaktos dalam pertempuran laut bersejarah.
Armada Kristen menghancurkan banyak kapal dalam aksi tersebut. Sekitar 10.000 orang Turki ditawan, dan ribuan budak Kristen diselamatkan.
Pihak Kristen menderita sekitar 7.500 kematian. Pihak Turki sekitar 30.000. Setelah pertempuran penting tersebut, armada Kekaisaran Ottoman tidak lagi menjadi ancaman bagi Barat.
Kemenangan Liga Suci menghidupkan kembali harapan orang-orang Yunani, karena ribuan dari mereka adalah awak kapal Kristen.