Kepemimpinan Kesultanan Demak kemudian diserahkan kepada Raden Mukmin, dibawah pemerintahanya Demak mulai berjalan menuju keruntuhanya. Sikapnya yang lebih mementingkan urusanya sebagai ahli agama dibanding mengurusi pemerintahan turut melemahkan Kesultanan Demak. Melemahnya pengawasan atas beberapa daerah kemudian memicu pemberontakan
Lemahnya Kesultanan membuat beberapa pihak menjadi bertindak. Seperti adik dari Sultan Trenggana yakni Pangeran Sekar Seda Lepen yang mencoba melakukan perlawanan terhadap para pemberontak, namun akhirnya ia gagal dan tewas.
Baca juga: Hampir 140 Tahun Jadi Misteri, Teka-teki "Mumi Berteriak" Akhirnya Terpecahkan
Kesal dengan meninggalnya Pangeran Sekar Seda Lepen, anaknya yang bernama Arya Penangsang kemudian membunuh Raden Mukmin yang tak becus dalam memimpin. Setelah membunuhnya Arya Penangsang kemudian mengambil alih kekuasaan wilayah kekuasaan.
Namun hal ini menyebabkan kesalnya berbagai adipati – adipati di berbagai daerah dibawah kekuasaan Demak, sehingga pemberontakan terus berlanjut dan akhirnya pada suatu peperangan Arya Penangsang tewas. Salah satu pemberontak yang cukup terkenal namanya adalah Jaka Tingkir, ia yang berhasil memberontak melawan Demak kemudian mendirikan kerajaan baru bernama Kerajaan Pajang