Pada tahun 242 M, Edessa menjadi ibu kota provinsi Romawi Osroene. Kekaisaran Sasanian (224-651 M), penerus Parthia, juga berambisi untuk mendapatkan wilayah baru.
Pada tahun 260 M, Shapur I (berkuasa 240-272 M) menyerang Antiokhia dan kemudian menangkap Kaisar Romawi Valerian (berkuasa 253-260 M) di Edessa.
Kaisar Romawi Valerian mencoba mencapai persyaratan perdamaian, dalam salah satu kekalahan militer yang paling memalukan bagi Roma dalam sejarah panjangnya.
Edessa Bizantium/Kristen TimurPada saat yang sama ketika Edessa menjadi sasaran persaingan kekaisaran, kota ini masih berhasil menjadi pusat kebudayaan dan pembelajaran, terutama dalam bidang kesarjanaan Kristen.
Kota ini telah menjadi penganut awal agama Kristen pada abad ke-2 M dengan gereja pertama yang tercatat sudah aktif pada tahun 202 M. Edessa menjadi keuskupan terpenting di Suriah.
Edessa juga merupakan perhentian populer bagi para peziarah Kristen, kota yang memiliki banyak relik suci. Peninggalan penting lainnya, dan dianggap sangat penting bagi kesejahteraan kota, adalah ikon Mandylion.
Edessa & sejarah Perang Salib keduaPada abad ke-12 M, Edessa, dengan kekayaan dan kekayaan sejarahnya, menarik perhatian Imad ad-Din Zangi (memerintah 1127-1146 M). Zangi adalah salah satu penguasa Peradaban Islam independen di Mosul dan Aleppo di Suriah.
Zangi mengepung kota dan menyuruh anak buahnya merobohkan salah satu tembok pertahanan, yang akibatnya runtuh.
Setelah perjuangan selama empat minggu, kota itu direbut oleh Zangi pada tanggal 24 Desember 1144 M, yang digambarkan oleh umat Islam sebagai "kemenangan dari kemenangan". Umat Kristen Barat diusir, sedangkan umat Kristen timur diizinkan untuk tetap tinggal.
Sebelum kejatuhan, orang-orang Kristen di Edessa telah meminta bantuan ke barat, sebuah permohonan yang kemudian diberikan beberapa propaganda emosional oleh para penulis Kristen.
Menanggapi jatuhnya Edessa dan ancaman umum terhadap negara-negara Latin di Levant, Paus Eugenius III (memerintah 1145-1153 M) secara resmi menyerukan perang salib.
Perang Salib itulah yang kemudian menjadi sejarah Perang Salib kedua yang dimulai pada tanggal 1 Desember 1145 M.
Perang Salib dipimpin oleh raja Jerman Conrad III (memerintah 1138-1152 M) dan raja Perancis Louis VII (memerintah 1137-1180 M). Tetapi sebelum tentara barat tiba, Edessa berada dalam masalah yang lebih besar.
Nur ad-Din (memerintah 1146-1174 M), penerus Zangi setelah kematiannya pada bulan September 1146 M, menggagalkan upaya pemimpin Latin Joscelin II untuk merebut kembali Edessa. Sekali lagi kota ini jatuh ke Peradaban Islam.
Untuk memastikan Edessa tidak dapat digunakan lagi oleh musuh, benteng pertahanannya dihancurkan secara sistematis.
Setelah kekalahan Pasukan Salib di Dorylaion di Asia Kecil pada tanggal 25 Oktober 1147 M dan kegagalan pengepungan Damaskus pada bulan Juli 1148 M, Perang Salib Kedua dihentikan dan Edessa dibiarkan begitu saja.
Sementara itu, Nur ad-Din terus mengkonsolidasikan kerajaannya dan ia merebut Antiokhia pada tanggal 29 Juni 1149 M. Ia kemudian juga menangkap Raymond, Pangeran Edessa, sehingga mengakhiri Wilayah Edessa pada tahun 1150 M.