Kedua pasukan tidak akan bertemu lagi selama 2 tahun berikutnya. Untuk sementara, Darius berkumpul kembali dan memanggil bala bantuan dari Timur. Sementara Aleksander menggiring pasukannya ke Selatan menuju Mesir kuno.
Ketika Aleksander kembali menghadapi Kekaisaran Persia Akhemeniyah, Darius mencoba untuk menunda bentrokan yang tak terhindarkan tersebut selama mungkin. Sang penguasa Persia akhirnya memutuskan bahwa jika akan ada pertandingan ulang, hal itu akan sesuai dengan keinginan Daruis.
Darius dan para jenderalnya memilih lokasi pertempuran di dekat Kota Gaugamela. Lembah ini luas dan datar. Lokasi itu memungkinkan Darius mengambil keuntungan penuh dari jumlah mereka yang tidak seimbang. Diperkirakan ada sekitar 250.000 tentara Darius berhadapan dengan 50.000 tentara Aleksander.
“Darius bahkan meratakan tanah agar kereta sabitnya dapat menyerang pasukan Makedonia,” kata Wrightson.
Rencana pertempuran Aleksander Agung yang rumit untuk melawan Kekaisaran Persia Akhemeniyah
Namun Aleksander tidak putus asa. Dia dan tentaranya berkemah di perbukitan di atas lokasi pertempuran. Saat beristirahat, ia menyusun rencana permainan. Pasukan Persia, karena takut akan serangan malam, tetap dalam formasi siap sepanjang malam. Mereka dengan cemas menunggu serangan yang tidak pernah datang.
Saat fajar, pasukan Makedonia menguasai medan perang. Sesuai dengan strateginya, pasukan Aleksander maju dalam barisan dengan kedua sayap ditarik ke belakang seperti busur. Kemudian dia memerintahkan seluruh barisan Makedonia untuk bergerak cepat ke kanan.
Darius, karena takut dia akan dikepung di sisi kirinya, mengirimkan 5.000 kavaleri terbaiknya. Aleksander melakukan serangan balik dengan resimen 1.500 tentara bayaran yang bertugas menjaga posisi sebelah kanan.
Darius menjadi frustrasi dengan kurangnya kemajuan. Ia pun mengirimkan 10.000 kavaleri lagi, hampir seluruh sayap kirinya. Aleksander menanggapinya dengan apa yang dikenal sebagai “pengorbanan pion”.
Pada titik ini, Darius memerintahkan serangan frontal penuh terhadap sisa pasukan Makedonia. Namun rupanya perintahnya membutuhkan waktu untuk mencapai sayap kirinya. Hal ini menciptakan kelonggaran di barisan Persia untuk menyerang Aleksander.
“Saat Darius memulai penyerangan, pasukan Makedonia melancarkan serangan kavaleri dahsyat yang langsung memasuki celah. Serangan itu diciptakan secara cerdik oleh taktik Aleksander,” kata Wrightson.
Saat Aleksander dan kavaleri elite pendamping kerajaannya berlari ke jantung pertahanan Persia, mereka untuk sesaat dikepung oleh musuh. Namun resimen Makedonia yang berpengalaman berhasil bertahan. Menurut legenda, Aleksander membunuh kusir kereta Darius. Aleksander bahkan hampir menangkap penguasa Persia itu sebelum dia melarikan diri lagi.
Beberapa hari kemudian, saat kavaleri Aleksander sedang mengejar, Darius dibunuh oleh sepupunya sendiri. Pengkhianat Persia itu menyerahkan kepala Darius kepada Aleksander sebagai penghormatan.
Terkejut dengan tindakan pengkhianatan tersebut, Aleksander menyuruh orang tersebut disiksa dan dieksekusi. Setelah itu, Aleksander menyatakan dirinya sebagai raja Makedonia, Yunani kuno, dan Kekaisaran Persia Akhemeniyah.
Pemerintahan Aleksander Agung berumur pendek. Setelah menaklukkan seluruh Kekaisaran Persia Akhemeniyah, pasukannya bergerak ke timur dan mencapai India sebelum kembali ke Makedonia. Tapi dia tidak pernah kembali ke kerajaannya dalam keadaan hidup. Pada usia 32 tahun, Aleksander meninggal secara mendadak di Istana Nebukadnezar II di Babilonia.