Terdapat perbedaan pendapat tentang jumlah pasukan kedua belah pihak. Diperkirakan, Aleksander Agung membawa pasukan sebanyak 18.000 orang yang mayoritas infanteri dalam pertempuran ini. Sementara Memnon membawa pasukan paling banyak 40.000 orang yang didominasi kavaleri.
Tampaknya militer Kekaisaran Persia tidak cekatan dalam memasang taktik. Kavaleri mereka berada di tepi Sungai Granikos, dan pasukan bayaran Yunani mereka di belakang. Para ahli sejarah militer percaya, ide ini menyulitkan pihak Persia sendiri. Belum lagi tepi sungai yang berlumpur membuat kereta kuda mereka hampir tidak berguna secara taktis di lapangan.
Aleksander menempatkan pasukannya di tepi barat sungai yang berseberangan. Di sayap kirinya ada Parmenion. Barisan tengahnya terdapat kavaleri dan pasukan ringan tambahan. Sementara Aleksander sendiri menjadi agresor bersama kavaleri dan pasukan ringan.
Serangan Makedonia ini membuat Persia segera membalasnya dengan hujan panah dan lembing. Dengan demikian, militer Kekaisaran Persia berencana menyerang Makedonia saat berada di posisi yang licin dan sulit untuk berdiri.
Aleksander memanfaatkan momen di mana Persia berfokus pada bagian tengah Makedonia. Dia pun segera terjun ke air dan segera tiba di tepian yang lebih terjal. Serangan itu membuat banyak pasukan Persia bergerak mundur.
Di tengah medan pertempuran, Aleksander nyaris diserang dari belakang dua kali oleh menantu Darius III, Mithridates, dan satrap Lydia Spithridates. Aleksander berhasil menghindar dari Mithridates. Namun, maut benar-benar hampir mendekatinya dari tangan Spithridates. Beruntung ada perwira Aleksander Kleitus si Hitam yang menerkamnya terlebih dahulu.
Sementara itu, kebanyakan tentara bayaran Yunani milik Persia belum bergerak dan masih dalam posisi. Banyak komandan Persia yang tewas, sementara prajuritnya mulai bergerak meninggalkan medan pertempuran. Aleksander tak mengejar pasukan, tetapi berfokus pada tentara bayaran Yunani yang mulai meminta belas kasihan.
Meningkatnya kepercayaan terhadap Aleksander
Bagi Aleksander, tentara bayaran Yunani ini adalah pengkhianat bangsa Yunani sendiri demi uang Kekaisaran Persia. Ada sekitar 5.000 tentara bayaran Yunani. Hanya 2.000 yang dibebaskan, sisanya dieksekusi. Aleksander mengirim yang selamat ke Makedonia untuk menjadi pekerja kasar.
Setelah mendapatkan rampasan perang, Aleksander mengirimkan 300 baju zirah prajurit Kekaisaran Persia ke Athena. Dia memperingatkan orang-orang Yunani bahwa Pertempuran Granikos adalah langkah pertama untuk membalas Kekaisaran Persia.
Namun, sejumlah sejarawan meyakini bahwa apa yang dilakukan oleh Aleksander dengan mengirim berbagai harta, termasuk zirah ke Yunani menunjukkan bahwa dirinya teruji. Dia bukan lagi dianggap sebagai raja muda yang punya rencana gila, melainkan dapat dipercaya untuk menguasai Persia.