Wilayah kekuasaan Baktria memanfaatkan kesempatan ini untuk memperoleh kemerdekaan dan membentuk kerajaan Yunani-Baktria. Dengan demikian, Samarkand dimasukkan ke dalam entitas baru ini.
Jatuhnya kerajaan Yunani-Baktria ke tangan Kushan menyebabkan kepemilikan Samarkand berpindah tangan sekali lagi. Setelah periode Kushan Samarkand mengalami kemunduran selama periode Kushan. Samarkand baru mengalami kebangkitan beberapa abad kemudian.
Selama abad ke-7 M, Jalur Sutra dibuka kembali oleh Dinasti Tang dari Kekaisaran Tiongkok. Hal ini mendatangkan kekayaan besar bagi Samarkand. Kota tersebut menjadi makmur dari perdagangan yang melewati gerbangnya.
Tempat tinggal bangsawan yang berasal dari abad ke-6 hingga ke-8 Masehi telah ditemukan di Samarkand. Tempat tinggal bangsawan itu pun menjadi bukti kekayaan kota tersebut selama kurun waktu tersebut.
Penakluk Samarkand lainnya
Samarkand ditaklukkan oleh bangsa Turki, dan kemudian bangsa Arab pada awal abad ke-8 Masehi. Setelah penaklukan oleh bangsa Arab, Islam menjadi agama yang dominan di antara penduduk kota tersebut.
Pada tahun 1220, Samarkand mengalami pukulan telak ketika ditaklukkan oleh bangsa Mongol di bawah pimpinan Genghis Khan. Diklaim bahwa hanya seperempat, atau bahkan kurang, dari penduduk sebelumnya yang tersisa setelah serangan bangsa Mongol. Selain itu, dikatakan bahwa banyak perajin terampil dideportasi dari kota tersebut ke Mongolia.
Kelangsungan hidup Samarkand baru terjadi pada tahun 1371. Saat itu penakluk kejam lainnya, Timur si Pincang memutuskan untuk menjadikan Samarkand sebagai ibu kotanya. Timur si Pincang dikenal juga dengan sebutan Tamarlane. Dengan demikian, kota itu segera dibentengi dengan tembok baru dan sebuah benteng dibangun.
Selain itu, para perajin dideportasi oleh Tamerlane dari wilayah taklukannya ke Samarkand. Di sana, para perajin membangun gedung-gedung baru.
Ada beberapa bangunan terkenal yang dibangun di Samarkand selama periode Timurid. Bangunan tersebut meliputi Masjid Bibi-Khanum, Masjid Registan, Gur-i Amir ('Makam Penguasa', yang merupakan makam Tamerlane), dan Observatorium Ulugh Beg.
Banyak cendekiawan mengeklaim bahwa periode Timurid adalah puncak sejarah Samarkand. Setelah jatuhnya Timurid pada awal abad ke-16 M, Samarkand ditaklukkan oleh para perantau Uzbek.
Dinasti baru, Shaybanid, memindahkan ibu kota dari Samarkand ke Bukhara. Meskipun demikian, kota itu terus diperindah oleh para penguasa barunya. Misalnya, pada tahun 1660, tiga madrasah dibangun di alun-alun Registan, sehingga memberikan bentuk akhirnya.
Meskipun demikian, masa kejayaan Samarkand telah berlalu.