Pertempuran di Goa begitu sengit saat kerajaan lokal di sana telah dibantu sekutu Ottoman. Hingga Portugis mengirim 300 armada kapal perang bantuan, hanya dalam waktu kurang dari sehari, mereka merebut Goa dari Ismail Adil Shah yang menyerah pada 10 Desember 1510.
Penaklukkan ini menjadi penting dalam sejarah Portugis, di sana Alfonso membangun pos sentral untuk menopang kondisi finansial sebelum akhirnya bergerak terus ke Timur Asia hingga ke Maluku. Di Goa, ia mendirikan pencetakan uang Portugis pertama di India.
Memasuki bulan Februari 1511, melalui seorang pedagang Hindu yang ramah, Nina Chatu, Afonso menerima sepucuk surat dari Rui de Araújo, salah satu dari sembilan belas orang Portugis yang ditahan di Malaka sejak 1509.
Dalam sepucuk surat itu, disebutkan agar Alfonso bergerak maju menuju Malaka dengan armada sebesar mungkin untuk dapat melakukan pembebasan terhadap mereka yang kelak mendorong sejarah Portugis dalam menaklukkan Malaka.
Alhasil, pada bulan April 1511, setelah membentengi Goa dan menjadikannya pos kekuatan Portugis, Alfonso de Albuquerque mengumpulkan sekitar 900 pasukan Portugis, 200 tentara bayaran Hindu, dan sekitar delapan belas kapal untuk pembebasan tawanan Portugis di Malaka.
Faktanya, Malaka adalah kota terkaya yang coba direbut Portugis. Kota pelabuhan Malaka menjadi titik fokus dalam jaringan perdagangan tempat para pedagang Melayu bertemu menjual beragam komoditas bernilai mahal.
Banyak para pedagang Gujarati, Cina, Jepang, Jawa, Bengali, Persia, dan Arab, bertemu dan menciptakan interaksi yang dijelaskan oleh Tomé Pires dalam Suma Oriental-nya (1944) sebagai kekayaan yang tak ternilai.
Kelemahan terbesar dari Kerajaan Malaka adalah ketidakpopuleran pemerintah Sultan Mahmud Shah, yang terlalu memihak umat Islam, menimbulkan ketidakpuasan di antara para pedagang lainnya.
Afonso mendekat ke pusat kota pelabuhan Malaka, kapalnya dihiasi dengan spanduk, dan menembakkan tembakan meriam. Dia menyatakan dirinya penguasa semua navigasi, menuntut Sultan membebaskan para tahanan Portugis dan membayar ganti rugi.
Sultan akhirnya membebaskan para tahanan, tetapi tidak membebaskan para tawanan Portugis yang lain. Hal itu memicu Portugis untuk mendarat dan melakukan pertempuran sengit, menghadapi panah beracun, dan merebut beberapa wilayah di malam hari, hingga benar-benar menguasai Malaka.
Pada bulan November 1511, setelah berhasil menguasai Malaka dan mempelajari lokasi di sana, ia tidak menemukan sumber daya rempah yang tumbuh subur. Ia berinisiatif menemukan "pulau rempah-rempah" yang saat itu rahasia.