Serapis di bawah Romawi dan akhirnya mengalami kemunduran. Penyembahan Serapis tidak berakhir dengan berakhirnya era Ptolemeus. Sebaliknya, ia menemukan kehidupan baru dan terus berkembang di bawah kekuasaan Romawi.
Bangsa Romawi, seperti Ptolemeus sebelum mereka, mengakui nilai sinkretisme budaya dan agama sebagai alat stabilitas politik.
Dengan demikian, mereka tidak hanya mentolerir tetapi secara aktif mempromosikan kultus Serapis, mengintegrasikannya ke dalam praktik keagamaan mereka sendiri.
Di bawah kekuasaan Romawi, Serapis sering disamakan dengan Yupiter (raja para dewa) dan Pluto (dewa dunia bawah).
Hubungan dengan tokoh-tokoh kunci jajaran Romawi ini membantu memastikan relevansi dan popularitas Serapis yang berkelanjutan di antara penduduk Romawi.
Bangsa Romawi juga mengadopsi praktik Yunani yang menghubungkan Serapis dengan penyembuhan, yang mengarah pada pemujaannya dalam kultus penyembuhan Romawi.
Serapeum Aleksandria, kuil utama Serapis, terus menjadi pusat agama dan budaya yang penting di bawah kekuasaan Romawi.
Ketika Serapeum asli rusak oleh api pada akhir abad ke-1 M, Kaisar Romawi Hadrianlah yang memerintahkan rekonstruksinya, menggarisbawahi pentingnya Serapis dalam lanskap keagamaan Romawi.
Namun, kultus Serapis juga menghadapi tantangan selama periode ini. Munculnya agama Kristen pada abad ke-4 M menyebabkan meningkatnya ketegangan antara kaum pagan dan Kristen.
Hal ini memuncak dengan penghancuran Serapeum dari Aleksandria pada tahun 391 M oleh segerombolan fanatik Kristen, menandai akhir dari kuil dan pukulan yang signifikan terhadap kultus Serapis.