Pertemuan pertama antara Romawi dan Kekaisaran Parthia terjadi pada awal abad pertama SM. Pertemuan itu terjadi selama perang Romawi melawan raja Pontic, Mithritades VI Eupator.
Pada tahun 92 SM, Romawi dan Parthia membuat perjanjian diplomatik, mengakui Efrat sebagai batas antara kedua kekaisaran. Perdamaian yang rapuh itu hancur pada tahun 54 SM. Saat itu legiun Romawi, yang dipimpin oleh Marcus Licinius Crassus, menyerbu Mesopotamia. Sayangnya bagi bangsa Romawi, Parthia terbukti menjadi lawan yang tangguh. Romawi menderita kekalahan telak dalam Pertempuran Carrhae pada tahun 53 SM.
Tembakan Parthia yang menghancurkan dan taktik tabrak lari oleh para pemanah berkuda menimbulkan tantangan yang signifikan bagi pasukan Romawi. Selain itu, serangan kavaleri katafrak mereka yang kuat pun sulit dilawan oleh pasukan Romawi.
Crassus juga tewas dalam Pertempuran Carrhae. Ia menjadi yang pertama dari banyak pemimpin Romawi yang akan menemui ajal mereka di Timur alih-alih mencapai kejayaan militer.
Namun bangsa Romawi berhasil meraih beberapa kemenangan, terutama di bawah Augustus dan Trajan. Meski begitu, Parthia tetap menjadi saingan terbesar Romawi hingga akhir abad ketiga.
Jatuhnya Kekaisaran Parthia
Sementara Romawi dan Parthia berperang, mereka juga melakukan perdagangan dan bahkan membentuk aliansi sementara. Hubungan itu menunjukkan saling pengakuan atas kekuatan masing-masing. Keadaan yang tidak nyaman ini berlangsung hingga awal abad ketiga. Parthia, yang dilemahkan oleh pertikaian internal dan perang dengan Romawi, jatuh ke tangan kekuatan baru.
Pada tahun 224 M, Ardashir I berhasil memberontak terhadap penguasa Parthia, Artabanus IV. Pemberontakan tersebut menyebabkan jatuhnya Parthia dan bangkitnya Kekaisaran Sassanid.
Tidak seperti Parthia, Sassanid terus-menerus bermusuhan dengan Kekaisaran Romawi. Peperangan di Timur berlanjut selama 400 tahun, dengan kedua pihak yang bermusuhan memperoleh kemenangan dan kekalahan. Permusuhan berlangsung hingga awal abad ketujuh, ketika Romawi dan Persia terlibat dalam perang yang mematikan – “Perang Besar Terakhir di Zaman Kuno.”
Pada akhirnya, Romawi muncul sebagai pemenang. Sementara Sassanid terhapus dari peta, sebagai kekuatan besar terakhir Iran di zaman kuno.