Kekaisaran Ottoman juga tertarik untuk menguasai kota-kota suci umat Islam, Makkah dan Madinah, yang keduanya dilindungi oleh Mamluk. Ottoman mengalahkan pasukan Persia di Irak pada tahun 1514. Setelah itu, Kekaisaran Ottoman mengalihkan seluruh perhatiannya untuk menghancurkan saingan baru ini di Mesir secepat mungkin.
Pada tahun 1516, Kekaisaran Ottoman menyerang ketika Mamluk sedang lemah. Ottoman menyatakan bahwa mereka adalah penindas dan tidak berhak memerintah kota-kota suci tersebut.
Kedua belah pihak dapat mengumpulkan pasukan yang masing-masing berjumlah hampir 60.000 orang. Namun ini bukanlah pertempuran yang adil. Tentara Ottoman terdiri dari tentara profesional yang baru saja bertempur 2 tahun sebelumnya di Irak. Sementara sebagian besar pasukan Mamluk terdiri dari wajib militer yang kurang terlatih dan diperlengkapi.
Semua pertempuran yang terjadi menghasilkan kemenangan Ottoman yang menentukan. Dan hanya dalam waktu 2 tahun sejak pecahnya perang, Kekaisaran Ottoman menguasai seluruh Suriah, Palestina, Mesir, dan kota-kota suci di Arabia.
Kebangkitan Kekaisaran Ottoman ke tampuk kekuasaan dalam waktu singkat mungkin merupakan salah satu kisah sukses paling luar biasa. Kekaisaran ini tidak hanya mampu meraih kekuasaan, tetapi juga mampu mempertahankannya hingga abad ke-20. Menurut World Atlas, mempertahankan kekuasaan adalah sesuatu yang gagal dicapai oleh banyak penakluk baru lainnya.
Berlangsung selama lebih dari 600 tahun, sungguh luar biasa bahwa Kekaisaran Ottoman mampu menaklukkan dengan sangat sukses. Mereka mempertahankan wilayah yang mereka aneksasi dengan baik meskipun ada upaya dari para pesaingnya.
Saat ini, negara Turki modern mewarisi warisannya, meskipun dengan penekanan yang jauh lebih sedikit pada invasi ke negara-negara tetangga.