Pada tahun 172, Eumenes II dari Pergamon menghasut Roma untuk menentang rencana agresif Perseus, sehingga memicu Perang Makedonia Ketiga (171–168 SM).
Aliansi yang dibuat Perseus mulai unjuk kekuatan, dan kunjungannya ke Delphi bersama pasukannya membuat khawatir Republik Romawi.
Pada saat yang sama, oligarki dan bangsawan Yunani pro-Romawi yang tidak ingin kehilangan hak istimewanya memihak Roma melawan raja Makedonia. Beginilah perang mulai berpuncak pada Pydna.
Pada tanggal 22 Juni 168 SM, hoplite berat dari phalanx Makedonia menyerang para legiuner dengan sarissa panjang mereka.
Pasukan Republik Romawi, di bawah pimpinan Jenderal Lucius Aemilius Paullus, berusaha menghadapi pasukan infanteri berat Makedonia.
Namun pasukan ini menderita kerugian besar, sehingga terpaksa mundur. Sementara Komandan Romawi menyadari bahwa pusatnya akan runtuh, memerintahkan pasukannya yang lincah untuk bermanuver.
Ia menarik barisan-barisan ke medan kasar di perbukitan terdekat untuk memutus kohesi dan membuka celah dalam formasi Makedonia.
Meski menderita kerugian besar, pasukan Republik Romawi mampu bermanuver dengan tertib dan mematahkan barisan pasukan.
Empat ribu pasukan kavaleri tentara Makedonia gagal mendukung sisi pasukan ketika barisan pasukan pecah.
Kemudian pada malam hari, pasukan Perseus dikalahkan sepenuhnya. Dari empat puluh empat ribu tentara Makedonia yang asli, dua puluh lima ribu orang terbunuh, terluka, atau ditangkap oleh pasukan Republik Romawi.
Beberapa sejarawan mengkritik intervensi setengah hati kavaleri Makedonia yang terkenal, dan menghubungkannya dengan motif politik.
Pasukan kavaleri merupakan putra-putra keluarga bangsawan Makedonia yang tidak senang dengan sikap Perseus yang lebih mengutamakan massa daripada elite.
Pertempuran Pydna menandai berakhirnya kerajaan Alexander dan era Helenistik, masa yang berlangsung setelah penaklukan Aleksander Agung
Setelah kemenangannya, Aemilius Paullus memerintahkan pemecatan tujuh puluh kota Epirus meskipun mereka sama sekali tidak terlibat dengan Perseus.
Dia melakukannya untuk memberi contoh bagi orang-orang Yunani lainnya yang ingin menghadapi kekuatan Republik Romawi secara langsung. Yunani kuno berakhir dengan takluknya pada kekuasaan Republik Romawi.