Karantina di masa pandemi mengakibatkan penutupan gereja-gereja dan tempat ibadah lainnya untuk misa tatap muka. Paus Fransiskus menyiarkan langsung doa Angelus dari Vatikan. Doa ini biasanya ia sampaikan setiap hari Minggu kepada para peziarah yang berkumpul di alun-alun Basilika Santo Petrus.
Pada bulan Maret 2020, Paus Fransiskus meninggalkan Vatikan dan berziarah dengan berjalan kaki. Beliau melewati jalan-jalan Roma ke Basilika Santa Maria Maggiore. Di sana Paus Fransiskus berdoa di hadapan ikon Perawan Maria (Salus Populi Romani, yang diyakini dibuat oleh Santo Lukas sang Penginjil). Dalam doanya, sang Paus berharap agar pandemi segera berakhir.
Kunjungan tersebut diikuti dengan kunjungan ke Gereja San Marcello al Corso untuk berdoa di hadapan salib. Salib itu pernah dibawa dalam prosesi melalui Roma pada tahun 1522 untuk menangkal wabah yang menghancurkan.
Seminggu kemudian, Fransiskus melakukan berkat luar biasa Urbi et Orbi (“Untuk Kota dan Dunia”) di Lapangan Santo Petrus yang gelap dan sepi. Sekali lagi, Paus Fransiskus berdoa agar pandemi segera berakhir. Pemberkatan Urbi et Orbi biasanya diperuntukkan bagi perayaan seperti Natal dan Paskah.
Pada bulan Oktober 2020, Paus Fransiskus mengeluarkan ensiklik ketiganya, Fratelli tutti ("Semua Saudara"). Ensiklik tersebut membahas topik persaudaraan dan persahabatan sosial serta kerapuhan sistem dunia dalam menghadapi pandemi.
Ia mengambil judul ensiklik tersebut dari tulisan-tulisan Santo Fransiskus dari Assisi. Dalam ensikliknya, Paus Fransiskus mengutuk "budaya membuang" dunia dan menyerukan "arsitektur perdamaian" yang melayani kebaikan bersama.
Masalah kesehatan, kembalinya perjalanan global, dan permintaan maaf kepada masyarakat pribumi di Kanada
Pada tahun 2021, kegiatan Paus Fransiskus dibatasi oleh pandemi dan masalah kesehatannya. Serangan linu panggul menyebabkan Paus membatalkan beberapa pertemuan pada bulan Januari.
Namun, pada bulan Maret 2021, ia merasa cukup sehat untuk melakukan perjalanan ke Irak. Perjalanan itu menandai pertama kalinya dalam sejarah seorang paus mengunjungi negara itu.
Pada bulan Juli, Paus Fransiskus menjalani operasi pada usus besarnya. Tahun berikutnya, masalah lutut Fransiskus mengakibatkan lebih banyak pembatalan atau penundaan perjalanan dan pertemuan
Namun, pada bulan Juli 2022, ia melakukan "ziarah pertobatan" ke Kanada. Di sana Paus Fransiskus bertemu dengan masyarakat pribumi yang mengalami pelecehan fisik dan seksual.
Dalam permintaan maafnya yang bersejarah, Paus Fransiskus berkata kepada para penyintas, “Saya dengan rendah hati memohon pengampunan atas kejahatan yang dilakukan oleh begitu banyak orang Katolik terhadap masyarakat pribumi.”
Tahun 2023 ditandai dengan masalah kesehatan lebih lanjut bagi Fransiskus, termasuk operasi perut pada bulan Juni. Namun, Paus Fransiskus tetap melakukan perjalanan mengunjungi umat beriman di seluruh dunia.
Beliau mengunjungi Portugal pada bulan Agustus untuk Hari Pemuda Sedunia. Di sana, Paus Fransiskus merayakan misa terbuka di Lisbon dengan 1,5 juta orang.
Pada bulan September 2023, beliau mengunjungi Mongolia, sebuah negara dengan populasi 3,5 juta orang tetapi hanya 1.500 umat Katolik. Perjalanan itu merupakan kunjungan pertama yang bersejarah bagi para paus.
Pada tahun 2023, tepatnya pada bulan Oktober, ia mengeluarkan seruan apostolik Laudate Deum (“Puji Tuhan”). Seruan ini sebagai tindak lanjut dari Laudato si’ di mana ia memperingatkan bahwa tanggapan dunia terhadap krisis iklim “belumlah memadai.”
Tanggal 3-6 September 2024, Paus Fransiskus mengunjungi Indonesia. Beliau merupakan Paus ketiga yang mengunjungi Indonesia, setelah Paus Paulus VI pada tahun 1970, dan Paus Yohanes Paulus II pada tahun 1989.