Ilmuwan Kembangkan Senyawa Baru yang Dapat Menghambat Pertumbuhan Tumor

Sebuah sarung tangan bisbol biasanya terbuat dari kulit. Jika desain baru membuat sarung tangan lebih menarik untuk bisbol - menangkap bola dengan kecepatan tinggi daripada sarung biasa - akankah itu menjadi pengubah permainan?

Para peneliti di Stanford University School of Medicine menciptakan sarung tangan pada skala mikroskopik. Mereka mengembangkan sebuah reseptor - dengan bentuk setengah lingkaran seperti sarung tangan bisbol - yang menarik molekul penyebab utama dari kanker yang disebut Gas6 dan membawanya keluar, memperlambat perkembangan kanker pankreas dan kanker indung rahim pada tikus.

Studi ini akan dipublikasikan secara online pada 28 November di The Journal of Clinical Investigation.

Ketika digunakan sendiri atau bersamaan dengan kemoterapi pada tikus, "umpan reseptor" mereka menunjukkan kemampuan yang lebih tinggi untuk mengurangi atau menghentikan pertumbuhan kanker daripada yang dilakukan oleh pengobatan lain.

Mereka juga dijelaskan mekanisme sebelumnya tidak diketahui dalam tubuh. Pada tikus, ketika peneliti menghambat Gas6 untuk mengikatnya pada reseptor asli, Axl, sel-sel kanker mulai melepaskan molekul DNA yang merusak, menyebabkan sel-sel mati. Hal ini menunjukkan metode yang potensi untuk meningkatkan pendekatan terapi saat ini.

"Kami bahkan mampu mendapatkan beberapa hewan yang disembuhkan, bahkan mereka yang dimulai dengan penyakit metastasis luas dan agresif," kata Amato Giaccia, PhD, profesor bidang onkologi radiasi dan penulis utama studi tersebut.

Permasalahan dengan pengobatan saat ini

Para peneliti ingin menguji molekul mereka terhadap binatang yang terkena kanker ovarium dan kanker pankreas, yang sulit dideteksi pada tahap awal. Pilihan pengobatan saat ini untuk pasien kanker ovarium dan pankreas sangat terbatas dan biasanya memerlukan gabungan dari pembedahan, radiasi dan kemoterapi. 

Terapi dapat memiliki efek samping beracun dan jarang menyembuhkannya secara total. Jadi peneliti telah beralih ke pengobatan lain, seperti antibiotik atau senyawa kecil yang disebut tyrosine kinase inhibitor. Tetapi obat tersebut juga memiliki kelemahan: mereka beracun, sehingga tidak dapat diberikan dalam jumlah yang besar, dan juga tidak bisa mengalahkan daya tarik yang kuat antara Gas6 dan Axl. Meskipun obat tersebut kadang-kadang dapat menghentikan pertumbuhan tumor, mereka jarang memberantas kanker secara penuh.

"Banyak perawatan di luar sana yang sangat beracun karena mereka tidak menargetkan sel-sel kanker secara spesifik, dan mereka memiliki pengaruh besar pada hati dan ginjal," kata Rebecca Miao, lulusan gelar PhD, seorang peneliti Stanford yang berbagi karangan utama dalam studi tersebut. "Umpan reseptor kami tampaknya pada tikus tidak begitu berkhasiat, tetapi juga aman."

Giaccia mengatakan, "Kami pada dasarnya muncul dengan sarung tangan yang lebih baik, dengan kemampuan yang lebih kuat untuk menangkap bisbol -- dalam hal ini, Gas6."

Aktivasi Axl: pemain utama dalam berbagai bentuk kanker

Gas6 adalah molekul yang mengikat dan mengaktifkan Axl, permukaan reseptor  yang peran penting dalam ketahanan hidup sel, pertumbuhan dan perpindahan. Dalam berbagai bentuk kanker, Axl ditunjukkan dan mengikat Gas6 dengan sangat kuat, yang membuatnya sulit bagi pengembangan terapi untuk menargetkan masalah ini.

Namun, Giaccia dan timnya mengembangkan umpan reseptor yang mengikat Gas6 sekitar 350 kali lebih baik dari Axl. Ketika diberikan kepada tikus, umpan mengeluarkan molekul Gas6 dari sistem dan menghalangi mereka dari pengaktifan Axl, menekan pertumbuhan sel dan bermigrasi dan menghentikan pertumbuhan kanker.

"Molekul kami memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk Gas6, sehingga lebih efektif dalam mengambil kanker," kata Giaccia.

Untuk membuat umpan reseptor, atau disebut MYD1-72, mereka menggunakan ragi sebagai wadah untuk menunjukkan mutasi yang berbeda dari protein Axl. Mereka kemudian diberi label Gas6 dengan molekul neon sehingga mereka bisa mendeteksi Axl mana yang bermutasi paling baik dengan protein tersebut.

Begitu mereka menemukan mutasi yang paling efektif, mereka menguji terapi lain yang menjanjikan di mana menargetkan jalur Axl dan yang saat ini dalam uji klinis: BGB324 dan foretinib. MYD1-72 dan foretinib mampu mengurangi ukuran tumor dan metastasis, tetapi foretinib menunjukkan toksisitas pada tikus. BGB324 menunjukkan sedikit dari efek berbahaya pada tikus, namun tidak mengurangi beban tumor.

Para peneliti selanjutnya menguji umpan reseptor baru mereka pada kanker pankreas dan ovarium pada tikus.

Dalam model kanker ovarium, mereka menguji keampuhan MYD1-72 dengan baik dan dalam hubungannya dengan agen DNA yang merusak disebut doxorubicin yang umum digunakan untuk pengobatan. Mereka menemukan sendiri, MYD1-72 mengurangi beban tumor sebesar 95 persen. Gabungan dengan doxorubicin, sebagian besar tikus berhasil mengurangi tumor hampir sembuh total. Pada tikus dengan bentuk kanker ovarium yang lebih agresif, MYD1-72 saja menurun berat tumor sebesar 51 persen, sedangkan doxorubicin menurun berat tumor 91 persen. Ketika digunakan bersama-sama, para peneliti mengukur pengurangan 99 persen dari berat tumor.

Pada kanker pankreas, mereka juga menemukan bahwa MYD1-72 dikombinasikan dengan agen DNA yang merusak disebut gemcitabine menunjukkan penurunan tumor yang lebih besar. Hanya saja, MYD1-72 tidak memberikan dampak pada tumor tikus. Tikus yang diobati dengan MYD1-72 dan gemcitabine sama-sama memiliki tingkat kelangsungan hidup tiga kali lebih tinggi dari tikus yang tidak pada pengobatan apapun.

Hasil ini menunjukkan bahwa terapi kombinasi umpan reseptor mereka dan DNA yang merusak dapat menunjukkan hasil yang lebih rendah dari beban tumor.

Berharap untuk membawa terapi ke klinik

"Kami secara aktif bekerja untuk mendorong ini menjadi uji klinis," kata Miao. "Tapi kami juga tertarik untuk melihat bagaimana molekul kita mempengaruhi jenis kanker lainnya." Mereka berharap untuk melanjutkan studi tentang bagaimana umpan reseptor  ini bisa meningkatkan perawatan untuk kanker jenis lain, seperti leukemia.

"Model pra-klinis pada tikus yang cukup kuat seperti yang kita telah tunjukkan dalam sejumlah keadaan tumor yang berbeda dan sekarang pada kanker ovarium dan kanker pankreas," kata Giaccia. "Tapi kita harus harus menguji ini pada kanker manusia."

PROMOTED CONTENT