Setelah perjanjian Apamea, ada beberapa upaya perluasan wilayah yang cukup besar oleh Antiokhus IV Epifanes. Antiokhus menyerang Ptolemeus dan berhasil, tetapi saat ia bersiap untuk menyerang Mesir, orang Romawi memintanya untuk mundur.
Mengetahui bahwa perang dengan Roma akan lebih berat dari yang diharapkannya, Antiokhus pun mundur. Dalam perjalanan pulang, Antiokhus memasuki Yerusalem dan mengintensifkan Hellenisasi yang sedang berlangsung.
Kultus Yahweh dilarang. Tak lama kemudian, penduduk setempat bangkit memberontak pada tahun 166 SM yang menyebabkan terbentuknya negara Yahudi independen yang bertahan selama satu abad penuh, sehingga semakin melemahkan Seleukus.
Sejak saat itu, sejarah Kekaisaran menjadi kisah sedih tentang pertikaian internal dan perang saudara. Para penggugat terus-menerus saling berperang memperebutkan takhta saat Seleukia menjadi kerajaan kecil yang terkurung di Suriah.
Kekaisaran yang dulunya perkasa kini menjadi kerajaan yang begitu tidak penting sehingga para tetangganya bahkan tidak mau berperang melawannya. Seleukia kini menjadi negara penyangga di antara kekuatan-kekuatan yang lebih besar.
Pada tahun 83 SM, Raja Armenia Tigranes Agung menyerbu Kerajaan Seleukia. Namun, pada tahun 69 SM, bangsa Romawi mengalahkan bangsa Armenia, dan raja Seleukia Antiokhus XIII diizinkan untuk memerintah sebagian wilayah Suriah.
Penyakit perang saudara kembali menyerang ketika seorang penipu bernama Philip II berjuang untuk merebut takhta. Enam tahun kemudian, pada tahun 63 SM, jenderal Romawi Pompeii membebaskan Kekaisaran Seleukia untuk selamanya.
Dinasti Seleukia kini hanya tinggal menjadi sejarah kuno. Bahkan, namanya menghilang ditenggelamkan zaman.